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          真核生物DNA损伤修复机理研究取得新进展

          发布时间:2018-12-09 发布人:

           近日,滕脉坤教授、姚雪彪教授带领的研究组揭示了人类范可尼贫血互补群蛋白M (FANCM)与其关联因子蛋白复合物MHF1/MHF2的三元复合物结构,以及此三元复合物之间的分子识别和相互作用新机制,为范可尼贫血的致病机理研 究提供了新的线索和思路。此发现将推动人们对人类细胞复制叉监督修复机制和着丝粒组装过程的深入理解。相关研究成果于4月17日在线发表在Nature子 刊Nature Communications上。
            范可尼贫血是一种非常罕见的遗传疾病,该病患者具有自身染色体不稳定的基本特征,常表现出对癌症的易感性。目前人们已经发现了13种范可尼贫血互补群 蛋白质及其关联因子,它们均为DNA链间交联损伤修复通路关键蛋白。其中FANC-A、-B、-C、-E、-F、-G、-L和-M等8种FA蛋白与另外4 种关联因子(FAAP24、FAAP100、MHF1/MHF2)组成FA核心复合体,行使E3泛素连接酶功能。FANCM为FA核心复合体中的必需组 分,具有DNA结合能力,并可介导核心复合体与DNA的结合,其缺失或突变会导致核心复合体丧失泛素化连接酶活性。组蛋白样FANCM结合蛋白 MHF1/MHF2可促进FANCM的DNA支链迁移活性。
            该研究组利用X射线晶体学、生物化学及细胞生物学技术手段分别解析了人类MHF1/MHF2二元复合物和MHF1/MHF2与FANCM蛋白 661-800区段三元复合物的三维结构,首次发现MHF1和MHF2自身可形成紧密的四聚体,FANCM蛋白661-800区段通过双“V”字构型与之 结合,并形成全新的DNA结合位点(下图)。


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            胞内免疫荧光共定位实验及体外生化实验证明,MHF1-MHF2复合物与FANCM之间的结合状态直接决定了FANCM的细胞定位,且已发现的范可尼 贫血致病突变体正是通过干扰上述相互作用关系影响了FANCM蛋白的亚细胞定位。这一原创性的发现初步阐明了FANCM蛋白在DNA损伤修复过程中的作用 机理,并为范可尼贫血的致病机理研究提供了新的线索和思路。
            在该项研究中,滕脉坤研究组完成了结构解析、科学问题发现及生化验证等工作,姚雪彪研究组提供了必要的细胞生物学证据,完善了相关论据。该项研究受到国家自然科学基金委、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科学基金等的资助。
            近年来,滕脉坤教授领导的研究组完成了多项真核生物基因调控相关结构机理研究,重要成果先后发表在生物领域权威学术期刊如《美国科学院院刊》 [PNAS. (2011)]、《细胞研究》[Cell Res.(2011)]和《生物化学杂志》[J. Biol. Chem.(2012)]上。